大规模传染病传播围堵策略的模拟研究
倪顺江, 翁文国, 张辉    
清华大学 工程物理系, 公共安全研究院, 北京 100084
摘要:该文研究了4种典型的围堵策略: 隔离治疗、接触追踪、预防治疗和免疫接种等对传染病传播过程的影响。首先建立了一个基于复杂网络理论和个体模拟的大规模传染病传播模型, 然后将上述围堵策略对模型参数的影响进行量化, 从而得到围堵策略作用下的传染病传播模型。模拟结果显示: 这些围堵策略均能够有效抑制传染病的传播, 而通过各种围堵策略的优化组合, 可以显著降低围堵策略的实施成本。研究结果可为公共卫生部门在传染病的预防和控制的科学决策中提供参考。
关键词大规模传染病传播    传染病建模    围堵策略    复杂网络    
Simulation of strategies for large-scale spread containment of infectious diseases
NI Shunjiang, WENG Wenguo, ZHANG Hui    
Institute of Public Safety Research, Department of Engineering Physics, Tsinghua University, Beijing 100084, China
Abstract: This paper investigates the inhibitory effects of four typical containment strategies, including quarantine, contact tracing, antiviral prophylaxis and vaccination, on the transmission process of infectious diseases. A large-scale individual-based simulation model for the spread of infectious diseases was built based on the complex network theory, with the containment strategies mentioned above then introduced into the model by quantifying the model parameters to rebuild an epidemic model. Simulation results show that these containment strategies can effectively inhibit the spread of infectious diseases, with the implementation cost significantly reduced through optimal combination of the containment strategies. The results can generate insights into scientific decision-making in the prevention and control of infectious disease spread for the public health sector.
Key words: large-scale epidemic spreading    epidemic modeling    containment strategy    complex network    

SARS、 甲型H1N1流感等的大规模传播曾给我国社会经济的正常运行和人民生命健康带来了极大的危害。预防和控制传染病的大规模传播已经成为我国及世界各国政府面临的一项重要挑战。因此,对传染病的发病机理、传播规律和防治策略的研究具有重要的现实意义。

传染病的大规模传播过程往往会受到公共卫生部门的干预,比如采取入境者体温检测、出行限制、学校封闭、隔离治疗等措施[1]。如何定量评估这些干预措施对于传染病传播过程的具体抑制效果、实施成本以及可行性,依然是一个值得深入研究的课题。比如,在围堵策略的评估方面,Ferguson等人[2]研究了多种围堵策略对传染病的抑制效果,而在围堵策略的优化方面,Longini等人[3]则进一步研究了不同干预措施的组合应用对传染病传播的抑制效果。

然而,当前的这些研究都是基于数学传染病模型的,需要有均匀混合假设,因此一般仅适合于局部人群中传染病的传播过程。近年来随着复杂网络理论[4, 5]的兴起,研究者们越来越认识到,对于大规模传染病传播,单纯利用传统的数学模型不足以描述传染病在人群中的复杂传播过程。例如,2003年SARS暴发后,Lipsitch等人[6]和Riley等人[7]分别在《Science》杂志上发表了两篇研究论文,他们通过数学建模对SARS的流行趋势和控制策略进行研究,但是事后证明,他们的模型给出的基本再生数远远高于实际值[8]。因此,有关专家开始呼吁,必须考虑更多的因素,例如传染病传播的空间过程、不确定性、季节性等,从而发展更为精细的新一代传染病传播模型[9, 10]

针对现有研究的不足,本文采用基于复杂网络理论和个体模拟的传染病传播模型,重点考虑了4种常见的干预措施(包括隔离治疗、接触追踪、预防治疗和免疫接种)的模型实现方法,并研究了这些围堵策略及其组合对于传染病传播的影响。

1 大规模传染病传播模型简介

在阐述围堵策略的模型实现之前,先简要介绍一下本文作者所开发的基于铁路和民航网络的大规模传染病传播模型,

图1所示。该模型是针对通过个体之间近距离身体接触就能导致传播的传染病(如SARS、 甲型H1N1流感等)而建立的,因为这类传染病可以通过铁路、民航等民用交通网络进行大规模传播。该模型的最大特点就是它是基于个体模拟的模型,可以方便地模拟个体接触和出行过程,如个体的日常出行在空间和时间尺度表现出的幂律行为[11],以及各种围堵策略。

图1 基于铁路和民航网络的大规模传染病传播模型

该模型由4个子模型构成: 人群结构模型、铁路和民航网络模型、人员流动模型和局部传播模型。

1) 人群结构模型主要描述全国13亿人口的地域分布、社区结构和接触关系等,其中最小的子人群结构称为种群(它可以代表一个学校,或者一个工作场所等),种群之间通过多种群空间网络模型[11]连接;

2) 铁路和民航网络模型是从车流和航班角度描述的我国铁路和民航各站点间的连接关系,它是人员流动的主要途径;

3) 人员流动模型是基于我国铁路和民航的旅客流量数据建立起来的模拟人员流动过程,包括了出行、停留和返回过程;

4) 局部传播模型采用随机SEIR(susceptible-exposed-infected-removed)传播模型,描述种群内部的传染病传播过程,比如,第i个城市的第j个种群内的局部传播过程可用式(1)-式(3)来描述。

Si,j+Ii,j pse$\buildrel {{p_{se}}} \over \longrightarrow $Ei,j+Ii,j, (1)
Ei,j pei$\buildrel {{p_{ei}}} \over \longrightarrow $Ii,j, (2)
Ii,j pir$\buildrel {{p_{ir}}} \over \longrightarrow $Ri,j (3)
其中: 式(1)表示,在每个时间步,如果一个易感者(S)和一个传播者(I)接触,易感者将以传播概率pse被感染,成为潜伏者(E); 而式(2)和(3)分别表示潜伏者以发病概率pei转为传播者和传播者以概率pir转为移出者。个体在单个时间步内接触的相邻个体的平均数称为平均接触数(K),它是决定传染病传播速度的一个重要因素,其取值依赖于个体所属种群的类型,比如,学校的平均接触数Ks一般要高于工作场所的平均接触数Kw。更具体的介绍可以参考文[12, 13]

2 围堵策略建模

在本文的研究中,考虑了4种常用的围堵策略: 隔离措施、接触追踪、预防治疗和免疫接种。引入这些围堵策略后,原来的随机SEIR传播模型需要做相应的调整,如图2所示。其中,IXY、 EY、 SZ和R分别表示传播者、潜伏者、易感者和移出者,X∈ A,S ,Y,Z∈ N,V,P,Q,H 。这里A、 S分别表示传播者属于无症状患者和有症状患者,而N、 V、 P、 Q、 H则分别表示无保护、已接种疫苗、正在服用抗病毒药物、被医学隔离和居家观察。纵向仓室之间的连接箭头代表了由于传染病的传播过程而导致的个体疾病状态的转变,而横向仓室之间的连接箭头代表了由于围堵策略的实施而导致的个体状态的改变。下面分别介绍这4种围堵措施的模型现实方法。

图2 考虑围堵策略的SEIR传播模型示意图

隔离措施(quarantine)是针对有明显发病症状的已被医学确诊的患者(ISN)的。这是因为,处于潜伏期的患者最终有一部分转为无症状患者,这部分患者不易被发现,其传染性相对于有症状患者也要低一些。对于有症状的患者,由于种种原因,比如患者没有主动就医、或者医疗资源有限等,也不是所有患者都会被医学确诊的。假定,有发病症状的患者(ISN)每个时间步被医学确诊的概率为 pφ。而一旦患者被医学确诊,将以概率pv接受隔离治疗,或者以概率1-pv进行居家观察。接受隔离治疗的患者不再与易感者接触,其接触数Kh=0,因此不再具有传播病毒的能力。而处于居家观察的患者,只能与家人进行有限的接触,其接触数Kf相对于自由环境中的传播者的接触数(Ks或者Kw)要低很多,因此传染能力也会明显降低。

接触追踪(contact tracing)是在隔离措施基础上,针对被隔离患者的密切接触者进行的隔离策略。显然,这些密切接触者中可能有易感者、潜伏者或者传播者。对于易感者,由于现实中的易感人群远远大于感染人群,因此将少数易感者隔离不会影响传播过程。对于传播者,除了少部分无症状患者外,其余的都会出现明显的症状,这部分患者正是隔离措施的目标人群,一旦被医学确诊就会被隔离。只有潜伏者,由于还没有明显的发病症状,需要进行隔离观察或者居家观察。因此,接触追踪的目标人群就是与已确诊的被隔离患者曾密切接触的未接受预防治疗或者疫苗接种的潜伏者(EN)。具体的实现过程是,每一个密切接触者,每个时间步会以概率Pρ被追踪到,若该密切接触者为无保护措施的潜伏者(EN),则以概率Pη被医学隔离,或者以概率1-Pη进行居家观察。

隔离措施和接触追踪一般都是在传染病疫情暴发初期采用,尤其是针对一些突发性的、新型的传染病疫情,如SARS、 甲型H1N1流感等。这两种围堵策略的主要目的是希望阻止传染病病毒向人群大规模传播,从而将传染病传播扼杀在萌芽状态,或者延缓传染病向人群大规模传播的速度,为其他围堵策略(如抗病毒药物、疫苗的研发)的制定和实施争取时间。而一旦传染病病毒向人群大规模传播之后,那么隔离措施和接触追踪的可行性和实施成本将大幅增加,此时,就需要采取其他围堵措施了,比如预防治疗(antiviral prophylaxis)。预防治疗是让人群中的部分易感者(SN)和感染者(包括潜伏期的患者(EN)和传染期的患者(ISN))服用一些抗病毒药物,以降低感染者的传染性和易感者的被传染风险。在本文中,采取被动式随机预防治疗策略,即一旦发现某种群中有被医学确诊的患者,那么该患者及其密切接触者就需要服用若干个疗程的抗病毒药物; 同时,该种群中的易感者也将按照给定比例(pprop_rate),通过随机选择的方式服用抗病毒药物。假设服用抗病毒药物的疗程持续时间为dprop,那么在这段时间内,易感者被感染的风险降低至pse pprop_s,潜伏者的发病概率降低至原来的pprop_e倍,传播者的传染性降低至原有pprop_i倍; 而一旦停止服用抗病毒药物,则药效将自行消失。

相对于预防治疗只能在服用抗病毒药物期间暂时抵御传染病病毒的入侵,免疫接种(vaccination)可以为接种者提供永久性的免疫能力,从而可以最大程度地降低易感者被传染病病毒感染的风险。不同于上述3种围堵措施,免疫接种只针对易感者(SN),且易感者接种疫苗后,需要经过一段时间疫苗才会成活。 假设这段时间为dvac,疫苗成活之后,接种该疫苗的易感者将获得永久性的免疫能力。但是必须注意,由于种种原因,比如病毒变异、个体差异等,这种免疫能力并不能保证接种者100%不再被病毒感染,因此,假设易感者接种该疫苗后被感染的风险降低至psepvac_s。此外,易感者在接种疫苗后,仍然有可能被感染而成为潜伏者和传播者,但其所携带的病毒毒性相应地有所降低,假设其发病概率和传播概率分别降低至原来的pvac_e倍和pvac_i倍。对于免疫接种的目标人群的选择,取决于接种策略,主要分为被动式接种和主动式接种。在本研究中,考虑了一种被动式随机接种和两种主动式接种的策略: 学生优先接种和随机接种。被动式随机接种是当目标种群中出现确诊患者后,再针对该种群中的易感者(SN)进行免疫接种。主动式随机接种是在传染病爆发前,就对人群中一定比例(pvac_rate)的易感者(SN)进行免疫接种,而学生优先接种与主动式随机接种的不同之处在于,前者是优先给学生接种,后者是随机选择接种者。

引入上述围堵策略后,第i个城市的第j个种群内的SEIR传播模型如式(4)-式(6)所示。

Ii,jXY+Si,jZ pse$\buildrel {{p_{se}}} \over \longrightarrow $Ii,jXY+Ei,jZ, (4)
Ei,jZ pei$\buildrel {{p_{ei}}} \over \longrightarrow $Ii,jXZ, (5)
Ii,jXZ pir$\buildrel {{p_{ir}}} \over \longrightarrow $Ri,j. (6)

其中,X∈ A,S ,Y,Z∈ N,V,P,Q,H 。传染病的传播概率pse和发病概率pei分别由式(7)和式(8)给出:

pse=pse_aχA(X)pse_sχS(X)pprop_iχP(Y) pvac_iχV(Y)pprop_sχP(Z)pvac_sχV(Z), (7)
pei=pei_0pvac_eχV(Y)pprop_eχP(Y) pθχA(X)θ(1-pθ)χS(X). (8)
其中: pse_a、 pse_s分别表示易感者与无症状患者和有症状患者接触时被感染的概率,pei_0表示无保护措施的潜伏者(EN)的发病概率,pθ表示潜伏者转变为无症状患者(IAN)的比例,而指示函数 χ θL(x),L∈ A,S,P,V ,由式(9)给出。
${\chi _L}\left( x \right) = \left\{ \matrix{ 1,x = L \hfill \cr 0,x \ne L \hfill \cr} \right.$ (9)

3 模拟结果与讨论

以甲型H1N1流感为例对上述模型进行了模拟研究。输入数据为从2009年5月11日-2009年7月22日期间的中国疾病预防控制中心所公布的输入性病例,包括发现病例的时间和地点。模型在运行过程中会自动将当前日期确诊的输入性病例加载至指定地点的人群中去,模拟结果(取200次独立模拟的算术平均值)如图3-图6所示,模型参数设置如下: pθ=0.3,pse_a=0.2,pse_s=0.15,pei_0=0.125, pir=0.125,pφ=0.7,pprop_s=0.3,pprop_e=0.5, pprop_i=0.7,pvac_s=0.1,pvac_e=0.2,pvac_i=0.3,dprop=14,dvac=14,Ks=8,Kw=4。

图3给出了隔离治疗(Q)和接触追踪(C)对传播过程的抑制效果。从中可以看出,如果从传染病爆发伊始就及时实施2个月的隔离治疗和接触追踪措施,那么相对于自由传播过程,可以将累计病例数降低62.7%(以第300个时间步为比较基准,下同); 且这种抑制效果会随着隔离治疗和接触追踪措施实施时间的延长而更加明显。但是必须指出,长时间实行隔离治疗和接触追踪措施的社会成本是巨大的,有时甚至是难以承受的。

图3 隔离治疗+接触追踪对传播过程的影响

图4中,在隔离治疗和接触追踪的基础上,加上了预防治疗(P)措施。模拟结果发现,当目标人群中有30%(pprop_rate=0.3)的患者接受预防治疗时,累计病例数将进一步降低52.9%; 而当接受预防治疗的比例提高时,抑制效果的提高相对有限。

图4 在隔离治疗+接触追踪的基础上不同比例的预防治疗对传播过程的影响

最后,将免疫接种措施也加进来。图5是固定目标人群中接受免疫接种的比例(pvac_rate=0.3),分别考察被动式随机接种(V0)、 主动式学生优先接种(V1)和主动式随机接种(V2)三种接种策略对传染病传播的影响。可以看到,主动式接种效果好于被动式随机接种,而学生优先接种效果又略微好于主动式随机接种。因此,选择主动式学生优先接种策略,然后再改变接种比例。模拟结果显示,当接种比例增加至pvac_rate=0.5时,累计病例数曲线的增长率开始放缓,说明每日新增病例数开始下降,即传染病传播已经得到有效控制,如图6所示。

图5 在隔离治疗+接触追踪+预防治疗的基础上不同免疫接种策略对传播过程的影响

图6 在隔离治疗+接触追踪+预防治疗的基础上不同比例的免疫接种对传播过程的影响
4 结束语

针对大规模传染病传播的围堵策略的研究是个复杂的课题,包括了策略的效果、成本、可行性和组合优化等,本文仅就实施策略的效果和组合优化进行了初步的研究。

模拟结果显示,围堵策略对于控制传染病的大规模传播是十分必要的,而且通过多种干预措施的合理组合可以有效降低围堵策略的实施成本。另外,由于实际的传染病传播过程中的干预措施远远不止于本文所研究的这4种策略,因此本文没有将模拟结果与实际数据比对。本文的主要目标是建立一种基于复杂网络理论和个体模拟的相对于传统的数学传染病模型更为精细的研究框架。作者将在未来的研究中优化该模型框架: 一是在人群结构建模和人员流动模拟方面根据实际的统计数据进一步细化; 一是在围堵策略的组合优化方面进一步细化。

参考文献
[1] Liang W N, Zhu Z H, Guo J Y, et al. Severe acute respiratory syndrome, Beijing, 2003 [J]. Emerging Infectious Diseases, 2004, 10(1): 25-31.
[2] Ferguson N M, Cummings D A T. Strategies for mitigating an influenza pandemic [J]. Nature, 2006, 442(7101): 448-452.
[3] Longini I M, Nizam A, Xu S F, et al. Containing pandemic influenza at the source [J]. Science, 2005, 309(5737): 1083-1087.
[4] Keeling M J, Eames K T D. Networks and epidemic models [J]. J Roy Soc Interface, 2005, 2(4): 295-307.
[5] Newman M E J. The structure and function of complex networks [J]. Siam Rev, 2003, 45(2): 167-256.
[6] Lipsitch M, Cohen T. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome [J]. Science, 2003, 300(5627): 1966-1970.
[7] Riley S, Fraser C, Donnelly C A, et al. Transmission dynamics of the etiological agent of SARS in Hong Kong: Impact of public health interventions [J]. Science, 2003, 300(5627): 1961-1966.
[8] Meyers L A, Pourbohloul B, Newman M E J, et al. Network theory and SARS: Predicting outbreak diversity [J]. Journal of Theoretical Biology, 2005, 232(1): 71-81.
[9] Dye C, Gay N. Modeling the SARS epidemic [J]. Science, 2003, 300(5627): 1884-1885.
[10] Riley S. Large-scale spatial-transmission models of infectious disease [J]. Science, 2007, 316(5829): 1298-1301.
[11] Ni S J, Weng W G. Impact of travel patterns on epidemic dynamics in heterogeneous spatial metapopulation networks [J]. Phys Rev E, 2009, 79(016111): 1-5.
[12] 倪顺江. 基于复杂网络理论的传染病动力学建模与研究 [D]. 北京: 清华大学, 2009.NI Shunjiang. Research on modeling of infectious disease spreading based on complex network theory [D]. Beijing: Tsinghua University, 2009. (in Chinese)
[13] Fan W C, Ni S J. Modeling the SARS epidemic in China based on dynamical passenger flow in railway and airline networks [C]//9th International Symposium on New Technologies for Urban Safety of Mega Cities in Asia. Kobe, Japan, 2010: 108-119.