2. 北京脑重大疾病研究院 癫痫研究所, 北京 100093;
3. 清华-伯克利深圳学院, 深圳 518055
2. Center of Epilepsy, Beijing Institute for Brain Disorders, Beijing 100093, China;
3. Tsinghua-Berkeley Shenzhen Institute, Shenzhen 518055, China
迷走神经是与中枢神经系统进行信息交互的重要外周神经组织,在电刺激迷走神经的作用下,信号通过孤束核广泛投射到大脑的核团和功能网络,发挥抗癫痫以及情绪调节的作用[1],因此迷走神经刺激(vagus nerve stimulation, VNS) 广泛应用于癫痫和抑郁等药物难治性疾病的治疗。
但是,临床统计表明,VNS治疗疾病的效率在个体上存在显著差异,疗法仅对部分患者有效。其中,癫痫患者术后24个月,约5%~9%的患者癫痫发作完全控制,55%的患者癫痫发作减少50%以上,而10%的患者癫痫发作并未改善[2-5];抑郁患者经过3~24个月的治疗后,响应率(Hamilton抑郁量表HRSD24评分降低率大于50%) 为30%~40%,缓解率(Hamilton抑郁量表HRSD24评分小于9) 仅为15%~17% [6-7]。
针对VNS疗效差异显著的现状,现有研究发现,VNS的疗效与刺激参数密切相关[8-13],例如Mu等[10]的研究表明,刺激电流脉宽显著影响VNS疗效;Labiner等[11]指出刺激电流幅度、脉宽和频率与VNS疗效和不良事件产生率有密切关系;Müller等[12]的一项回顾性研究发现VNS在低强度/高频率的模式下能有效抑制抑郁,而高强度/低频率的刺激则无效;Aaronson等[13]的一项随机双盲多中心研究表明,VNS疗法的抗抑郁作用与电刺激剂量的高低有关。
以上研究均表明,刺激参数与VNS疗法的疗效密切相关,但临床统计显示疗效无法在短期内预知和判定。以癫痫为例,医生调控VNS刺激参数的时间平均需要6个月以上[14],且不同刺激参数对应的治疗效果无法实时观测。因此,临床调控时只能根据经验进行设置和调整,不仅调控周期长,而且无法根据不同患者的实际需求开展个性化的参数设置。针对以上现状,关于有效性的评估研究已逐渐聚焦到寻找一个定量指标,以该指标准确反映VNS电刺激加载到迷走神经通路上的有效剂量,进而评估VNS的治疗效果,解决医生临床参数设置无客观指标可依的困局。
复合动作电位(compound action potential, CAP) 是由兴奋阈值、传导速度以及响应幅度不同的多个神经纤维产生的动作电位综合而成,能直接反映迷走神经纤维的激活状态,是可用于临床的量化指标。研究表明,迷走神经的CAP信号与VNS参数之间存在一定联系,例如Evans等[15]的实验证明刺激电流与迷走神经上CAP信号的激活密切相关,Usami等[16]检测到迷走神经中A类纤维的动作电位,Tosato等[17]进一步检测了CAP信号与刺激电流幅度的对应关系。以上研究均表明了CAP信号与VNS参数之间的对应关系,为CAP信号用于刺激参数的评估提供了理论支持,但是这些研究中均未对不同刺激参数(包括电流幅度、频率以及脉宽等) 与CAP信号的对应关系进行具体分析,且未得到量化结论。
因此,本文提出以术中CAP信号采集作为VNS刺激参数选择及调控的依据。通过CAP采集平台的搭建,实现术中迷走神经CAP信号的采集。在此基础上,开展中华小型猪的活体实验,分析迷走神经纤维束内不同纤维的CAP响应状态,为VNS临床应用的刺激参数提供理论基础;测量及量化评估迷走神经CAP信号与VNS刺激电流幅度、脉宽以及频率的对应关系,为临床VNS刺激参数的个性化选择提供客观依据。
1 实验方法及平台搭建 1.1 CAP信号采集平台CAP信号采集平台主要包括主机、电极接线盒和记录计算机3部分,记录电极由电极接线盒接出,刺激电极由主机接出,各部分连接如图 1所示。
主机和电极接线盒分别采用MEB-9402C诱发电位/肌电图仪(Neuropack,Japan) 和JB-942BK的两通道接线盒(Neuropack,Japan),记录计算机采用Windows 7系统下的Neuropack Manager中的神经信号传导采集模块NCS模块记录并处理原始CAP信号。其中,NCS模块中选用MCS模式,即单次刺激并记录响应的CAP信号。测试过程中,主机通过等电位接地导线接地,刺激电极与记录电极的导线避免交叉缠绕,同时动物皮肤需直接与电极接线盒上的接地电极连接,以降低噪声对CAP信号的干扰。
本文目标是分析迷走神经中所有纤维的激活状态与刺激参数的关系,为满足迷走神经中不同种类纤维的激活要求,选择刺激电流的幅度范围为0~10 mA,脉宽范围为5~1 000 μs,频率为1~60 Hz。另外,由于需要测量分析刺激电流幅度、脉宽与频率等多个参数与CAP信号的对应关系,测试时间较长,因此刺激电流采用单次刺激的方式,避免神经疲劳引起测量误差。
1.2 活体动物实验方法活体动物实验对象选用中华小型猪,以模拟人体迷走神经的CAP信号与刺激参数的对应关系。选用该动物的主要原因包括:1) 除灵长类动物外,猪自主神经系统的发育和结构最接近人类,可用于模拟人体迷走神经纤维的兴奋特性[18];2) 猪的迷走神经尺寸与人类最接近,其直径为2~3 mm[19],可使用人类临床使用的VNS电极及CAP信号采集电极,实验开展方便,相关实验结果对临床借鉴意义较大。
具体实验方法如下:
1) 选择中华小型猪作为实验对象,体重18~23 kg,年龄5~6个月,共6只。
2) 首先使用氯胺酮作为麻醉诱导剂,静脉注射,注射用量为5 mg·kg-1;接着使用“速眠新”作为全身麻醉剂,肌肉注射,注射用量为0.2 mL·kg-1。测试过程中每隔1 h肌肉注射“速眠新”一次,维持动物的麻醉状态,注射用量为0.01 mL·kg-1。
3) 猪进入麻醉状态后,在猪颈部进行切口,将迷走神经从周围包裹的组织中剥离并保持神经暴露,电极连接如图 2所示。为保证CAP信号的质量,测试中刺激电极与记录电极的间距为40 mm,因此颈部切口长度至少保持50 mm。
4) 刺激信号为恒流模式,采用单级的电流脉冲,根据测试需求,调节主机刺激参数:电流幅度(0.1~10 mA)、频率(1~60 Hz) 和脉宽(50~1 000 μs),获得相应的CAP信号。每组刺激参数采集8次数据求平均值,以降低干扰和噪声的影响。为防止神经疲劳,单次刺激信号的持续时间不超过20 s。在实际的多次测量过程中,CAP信号的基线会产生漂移。即使在相同条件下,同一刺激参数的响应基线也不相同,因此本文中CAP信号的幅值采用最大正峰到最大负峰的电压值进行记录和分析。
5) 表征CAP信号与刺激电流幅度、脉宽和频率的关系时,采用固定两个参数,研究另一个参数的变化与CAP对应关系的方法。其中固定参数的选择是由临床经验常用参数值(1~1.5 mA,20~30 Hz,200~500 μs)、实验结果的显著性以及实验动物的耐受性共同决定。
6) 测试结束后,在麻醉状态下,将猪的颈动脉切断,在自来水管下冲洗切口放血,使动物急性大出血死亡。
2 实验结果迷走神经的CAP信号是由3种不同纤维产生的动作电位综合而成,分别为直径较大有髓鞘的A类纤维,直径较小的有髓鞘B类纤维以及直径最小的无髓鞘C类纤维[20],神经纤维的直径越大,对应兴奋阈值越小。其中A类纤维分为Aα、Aβ、Aγ和Aδ 4类。在本文的研究中,图 3所示为迷走神经响应的CAP信号。对照文[17]研究结果,根据CAP信号各响应峰出现的时间,判定被激活的纤维为A类纤维中的Aβ和Aγ组分,以及B类纤维, 而C类纤维的激活并未出现在全部的6只动物中(在刺激电流幅度大于2 mA时,6只动物中的2只出现C类纤维的激活),因此实验结果的分析主要针对A类和B类纤维。
2.1 CAP信号与刺激电流幅度的关系
CAP信号中不同组分纤维被激活与刺激电流幅度的对应关系如图 4所示,参考临床常用参数、动物的耐受性以及实验数据的显著性,测试所用电流频率和脉宽固定为20 Hz、200 μs。图 4中的曲线表明,A类纤维中Aβ和Aγ组分的激活阈值均为0.1~0.2 mA,且当电流幅度达到0.6~0.8 mA时,可实现两个组分所有纤维的激活;B类纤维的激活阈值约为1 mA (即A类纤维的激活阈值小于B类纤维的激活阈值),且在实验参数范围内(0.1~10 mA),B类纤维的响应幅值随刺激电流幅度的增加持续增加。
2.2 刺激电流脉宽与CAP信号的关系
CAP信号中不同组分纤维被激活与刺激电流脉宽的对应关系如图 5所示,参考临床常用参数、动物的耐受性以及实验数据的显著性,测试所用电流幅度和频率固定为2 mA、10 Hz。图 5中曲线表明,脉宽在50~250 μs范围内变化时,A类纤维和B类纤维的响应幅值均随脉宽的增加显著增大;当脉宽在250~500 μs范围内变化时,两类纤维的响应幅值基本不变;当脉宽在500~1 000 μs范围内变化时,两类纤维的响应幅值随脉宽的增加显著减小。其中A类纤维和B类纤维达到峰值时,对应的刺激电流脉宽分别为250 μs和200 μs。
2.3 CAP信号与刺激电流频率的关系
CAP信号中不同组分纤维被激活与刺激电流频率的对应关系如图 6所示。参考临床常用参数、动物的耐受性以及实验数据的显著性,测试所用电流幅度和脉宽固定为2 mA、200 μs。图 6中曲线表明,在10~15 Hz的范围内(不同个体的频率响应峰值不同),A类纤维的动作电位出现响应峰值,即A类纤维在测试范围内存在特异性频率;而B类纤维在测量的1~60 Hz的频率范围内,并未出现响应峰值。
CAP信号的频率响应特性测试中,由于仪器输出的限制,当频率大于20 Hz后,测试的频率间隔为10 Hz,B类纤维的特异性频率可能在此频率间隔范围内,但却未获得相应的验证。
3 讨论目前VNS疗法刺激参数的选择主要依靠医生的临床经验,针对不同患者无法快速有效调整。使用CAP信号作为刺激参数的评估依据,可快速实现刺激参数的个性化选择,解决刺激参数调整时间长等问题,为临床优化治疗效果提供可能。
研究表明,CAP信号与迷走神经刺激参数之间存在联系,但两者之间的量化关系在现有研究中没有相应的结论[15-17]。在此基础上,本文测量和分析了CAP信号在不同电流幅度、脉宽和频率电流信号刺激下的响应状态,量化CAP信号与刺激参数之间的关系,为临床刺激参数的个性化选择提供了客观依据。
3.1 刺激电流幅度与CAP的关系及其个性化选择刺激电幅度与CAP信号的实验中,A类纤维的激活阈值小于B类纤维的激活阈值。根据激活阈值的理论研究[21],
${I_{{\rm{th}}}}\left( D \right) = {I_D} + a/\sqrt D .$ | (1) |
式中:ID为有髓鞘纤维激活的绝对阈值,a为经验参数,D为有髓鞘纤维的直径。由于A类纤维的直径大于B类纤维,因此A类纤维更容易被激活。
临床经验参数统计结果指出,治疗癫痫和抑郁典型的刺激电流幅度为1~1.5 mA[11-13]。本文的研究中B类纤维的激活阈值约为1 mA,可以认为临床常用刺激电流幅度的选择是基于B类纤维的激活阈值。因此,针对不同患者的刺激电流幅度应选择CAP信号中B类纤维激活对应的值作为有效治疗的参数。
3.2 刺激电流脉宽与CAP的关系及其个性化选择CAP信号随脉宽变化呈现不同趋势,其主要原因为:在初始段,随着脉宽的增加,在同等时间内,施加到神经的刺激总剂量增加,相应被激活的神经纤维数量增加,CAP信号的响应幅值增加。在中间段,当刺激脉宽增加到一定程度,所有纤维均已激活,则在一定范围内CAP信号的响应幅值维持不变。当刺激脉宽进一步增加时,神经纤维的动作电位存在绝对不应期和相对不应期(与神经元的响应特性一致),当神经纤维处于绝对不应期时,神经纤维对于任何电刺激均无响应,而神经纤维处于相对不应期时,神经纤维只响应高剂量的电刺激,而对低剂量的电刺激无响应。当刺激脉宽为1 ms时,图 5中CAP信号的响应幅值显著下降,但不为零。可以推断,迷走神经纤维束内的部分A类和B类纤维处于绝对不应期,部分A类和B类纤维处于相对不应期。
临床参数统计结果指出,治疗癫痫和抑郁典型的刺激电流脉宽为200~500 μs[11-13],与本文的响应脉宽峰值区间基本一致。本研究中存在个体差异,当电流脉宽在200~300 μs范围内时,CAP响应中A类和B类纤维出现响应幅值。因此,针对临床应用,应根据个体的CAP响应,确定个性化的刺激脉宽。
3.3 刺激电流频率与CAP的关系及其个性化选择临床癫痫常用的刺激频率20~30 Hz[11-13],图 6的结果印证了这一结论。在此频率范围内,A类纤维虽不能获得峰值,但幅值相对较大;B类纤维的响应峰值相比于其他频率略高。由于A类和B类纤维的激活均与疗效相关,因此临床中常用的刺激频率是综合考虑两类纤维激活状态的结果。在个性化的刺激电流频率选择中,若选择固定频率刺激,应综合考虑A类和B类纤维的激活。
此外,实验结果表明,不同种类的纤维存在不同的特异性响应频率。迷走神经内不同纤维存在特异性响应频率的特性为开展VNS变频刺激疗法奠定了理论基础。
目前临床VNS疗法选用的刺激频率为:癫痫的治疗采用30 Hz,抑郁的治疗采用20 Hz[11-13]。但根据Durand[22]提出的有髓鞘纤维的离散模型以及针对经典神经纤维模型建模计算的研究[23],不同神经纤维存在电刺激响应的特异性频率。本文的实验以及分析也表明,A类纤维存在10~15 Hz的特异性频率,B类纤维的特异性频率存在,但在本文中未获得具体频率范围(后续可减小刺激频率间隔,以获得对应B类纤维的特异性频率);本文实验结果也表明不同个体A类纤维的特异性频率存在差别。
综上所述,临床采用相同频率对不同患者进行治疗的方案应有所调整。从提高治疗效果以及降低植入式器械功耗(增加系统电池使用寿命) 等方面分析,可采用变频方式进行疾病的治疗,具体为:1) 首先进行术中测试,确定不同纤维的特异性频率;2) 其次在A类纤维的特异性频率范围内,选择刺激电流为0.6~0.8 mA (A类纤维在此电流幅度范围内可实现全部激活),刺激一定时间;3) 再在B类纤维的特异性频率范围内,选择B类纤维的激活阈值,刺激一定时间;4) 最后交替重复步骤2) 与步骤3)。
变频疗法在神经电刺激领域已获得良好的临床效果。韩济生等[24]的变频穴位电刺激表明,低频(2 Hz) 刺激促使内啡肽和脑啡肽释放增加,而高频(100 Hz) 刺激促使强啡肽释放,当两种频率交替刺激时,3种阿片肽同时释放,从而达到较好的止痛效果。在脑深部刺激疗法中,变频刺激也取得初步结论,高频(130 Hz) 刺激丘脑底核可改善帕金森患者运动迟缓、震颤和僵直等症状,低频(60 Hz) 刺激可改善步态冻结等症状[25],两个频率交替刺激可有效改善患者生存质量。
通过对CAP响应的检测实现VNS的变频刺激,将为进一步优化个性化刺激参数的选择以及VNS疗效的提高提供可能。
3.4 CAP信号与VNS治疗机制研究脑电信号(electroencephalogram, EEG) 与VNS疾病治疗的功能网络密切相关,检测EEG的变化是研究VNS治疗疾病机制的主要方法。如在癫痫的治疗中,VNS疗法主要通过“迷走神经-孤束核-延髓网状结构-丘脑网状核-丘脑中继神经元-大脑皮质”的通路调节,发挥抗癫痫的作用[2]。VNS对这一通路的调节可通过EEG进行检测,进而研究相应机理。然而,EEG与VNS刺激参数之间缺乏直接的连接通路,将EEG直接应用于刺激参数的实时临床评估尚无可行性方案[2, 26-28],例如Salinsky等[28]的研究明确指出刺激参数的急性响应无法通过EEG等参数表征。因此,研究不同疾病对应的不同VNS治疗参数,以及同一疾病采用不同刺激参数获得不同治疗效果的机制,均无法通过EEG进行实时评估。
但现有研究表明,EEG与迷走神经中不同纤维的激活相关,而后者可通过CAP进行表征。根据本文的研究,CAP信号可直接评估刺激参数的响应状态。因此,以CAP信号作为桥梁,为VNS刺激参数与EEG建立联系提供了可能[29]。例如Mollet等[30]的研究表明癫痫发作时大脑运动皮层的电活动受迷走神经中A类纤维的激活的影响。因此,通过本文的研究,可为癫痫、抑郁以及其他药物难治性疾病的VNS治疗机制提供“刺激参数→CAP→EEG”的分析方法,为实现以CAP信号为反馈信号的闭环VNS研究提供可能。
4 结论本文以迷走神经CAP信号为对象,研究了VNS刺激参数个性化调控的客观依据和实施方法。搭建了CAP信号采集平台,通过中华小型猪的活体实验,在恒流模式下量化了电流幅度、脉宽和频率等刺激参数与CAP信号的对应关系,确定了不同刺激参数的最佳选择范围,同时分析了VNS疗法临床现有刺激参数的理论依据,进而提出了以CAP信号作为VNS个性化治疗参数调控的评估依据。本文结合活体实验的研究为VNS疗效的提高以及闭环VNS疗法的实施提供了可能。
致谢 衷心感谢协尔鑫实验动物研究所韩红星和周启呈两位工程师在动物实验中给予的帮助。
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