分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学^[1-2]，常见的分子影像技术包括正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)和单光子发射断层成像(single photon emission computed tomography, SPECT)等。

研究转化医学的科研人员主要使用小动物模型(例如小鼠或大鼠)来减少养殖成本，探索病理生理学并进行新药物的开发^[3]，但与小动物相比，狗、猕猴、猪、兔等大动物模型更接近人体的生理结构，从而更加适合各种转化医学研究，因此大动物成像系统的研发对核医学的发展具有重要意义。近年来国际上存在一些对大动物成像系统的相关研究^[4-6]，包括由加州大学戴维斯分校(UC Davis)等机构的科研人员研发的用于非人类灵长类动物成像的PET扫描系统——mini-EXPLORER，由约翰霍普金斯大学(JHU)与伊利诺伊大学厄巴—香槟分校(UIUC)的科研人员研发的应用于大动物成像的Alpha-SPECT系统等。然而目前专用于大动物的高性能影像设备仍相对空缺，发展潜力巨大。

对于可应用于动物的分子影像技术，SPECT由于具有分子探针的高特异性和高灵敏度、可标记的分子探针多^[7]等优点而成为动物成像的重要研究方向，国内外的研究团队在该领域不断贡献优秀的研究成果，例如最近清华大学研究团队提出的自准直SPECT系统，使用探测器作为准直器，在提高空间分辨率的同时显著地提高了探测效率^[8]。通常临床SPECT系统主要采用平行孔准直器，其空间分辨率一般约为10 mm。为了进一步提高空间分辨率以适应动物成像的需求，可以考虑采用针孔准直器替代临床SPECT的平行孔准直器，使SPECT系统的空间分辨率提高到毫米甚至亚毫米量级，但受限于针孔尺寸，系统的探测效率会降低。随着多针孔准直器技术的发展，多针孔SPECT系统能够进行高空间分辨率成像的同时将探测效率的降低保持在合理的程度^[9]，近年来国内外在该领域的研究结果层出不穷，涵盖了小动物SPECT系统、心脏SPECT系统、脑SPECT系统以及PET/SPECT/CT多模态成像系统等^[10-14]。基于此，考虑将多针孔SPECT技术应用到大动物成像，从而推动大动物分子影像技术的发展。

本文选用了一种现有的大动物SPECT探测器架构，需要设计一套准直器系统，能够覆盖200 mm(横截面)×300 mm(轴向)的FOV范围，并要求FOV中心探测效率不低于0.03%，且热圆柱成像空间分辨率不低于3.0 mm。本文在该探测器架构下，设计了一个含48针孔的环形多针孔准直器，通过理论计算的方式计算了不同设计方案对应的FOV中心点平均空间分辨率和FOV中心点总探测效率，并通过设置一定的约束条件选出了6组设计方案，并利用性能评估方法给出了其中最优化的一组准直器参数设计方案。该设计方案覆盖了所需FOV范围，满足FOV中心点探测效率不低于0.03%，进一步按照该参数设计方案进行数值模拟成像实验，结果显示3.0 mm的热圆柱能够被清晰分辨。这表明该设计方案达到了预期技术指标要求。

1 大动物SPECT系统及准直器设计参数

本研究选用一种大动物SPECT/CT系统架构，整个系统包含CT机、SPECT系统、动物床以及生理信号监测设备，如图 1所示。

使用该系统时，首先用CT机对动物进行扫描以获得定位扫描图像，然后动物床会把动物移动到SPECT视野，同时准直器也将移入SPECT环，当动物床和准直器都移动到适当的位置时，SPECT数据采集开始。

对于整个系统中的SPECT子系统，其由6个固定的临床SPECT探测器构成，呈正六边形排布。每个探测器由一个单片NaI(Tl)晶体(585 mm×470 mm×9.5 mm)耦合55个PMT构成，探测器的固有空间分辨率约为3.7 mm(FWHM)。

对于SPECT子系统中的准直器设计，依据前期调研情况与设计经验，目前已确定该准直器的部分设计。该准直器设计为环形多针孔准直器，覆盖横截面视野为200 mm，轴向视野为300 mm的区域。准直器的制造材料为钨，厚度为20 mm，共有6组针孔，面向6个探测器对称排布，每一组针孔面向同一探测器进行光子采集。将其中任何一组针孔绕准直器中心轴依次旋转60°即可得到全部针孔的位置排布，每一组针孔都完全覆盖整个视野。对于面向同一探测器的一组针孔，针孔数量为8个，排布在对称于准直器中心轴线的2条轴线上，每条轴线上排布4个针孔，覆盖轴向FOV；同时在横截面方向上，这组针孔也对称于准直器的中心横截面，每一个横截面上排布的2个针孔覆盖横截面FOV。探测器与准直器的基本结构示意图如图 2所示，图 2a中在经过针孔P₁与P₁^′且与准直器轴向平行方向各排布4个针孔，对称于YOZ平面；图 2b为经过针孔P₁平行于准直器轴向排布的4个针孔示意图，其中针孔P₁、P₂与P₄、P₃对称于XOY平面。

探测器的相关参数名称与数值如表 1所示。

对于该准直器系统，基于以上设计原则，则需要设计的参数总共有8个，当这8个参数确定时准直器的结构就确定了，这8个参数名称与对应的参数符号定义如表 2所示。对于最终设计出的准直器系统，要求达到的性能指标为：FOV中心的探测效率≥0.03%以及热圆柱成像的空间分辨率≤3.0 mm。

2 准直器的不同参数设计方案选取

对于针孔SPECT，空间分辨率和探测效率是最关键的性能指标。利用针孔准直器的空间分辨率和探测效率的理论计算公式，通过设置针对这2个参数的约束条件，可以得到针孔准直器的相关参数设计方案。

FOV内某一点的空间分辨率表示如下^[15]：

$ R=\sqrt{\left(\frac{R_{\mathrm{d}}}{M}\right)^2+\left(1+\frac{1}{M}\right)^2 D_{\text {eff, res }}^2} \text {. } $

(1)

其中：M为针孔准直器的放大倍数，R_d为探测器的固有空间分辨率，D_{eff, res}为考虑针孔穿透效应时分辨率等效的有效孔径直径。D_{eff, res}表示如下^[15]：

$ D_{\text {eff, res }}=\sqrt{D^2+\frac{2 D \tan (\alpha / 2)}{\mu}} \text {. } $

(2)

其中：D为针孔直径，α为针孔张角，μ为准直器材料对γ光子的线性衰减系数，对钨制针孔和140 keV能量的光子，μ=3.628 mm^-1。

计算FOV内某一点由针孔贡献的探测效率，表示如下:

$ S=\cos ^3 \varphi \frac{D_{\text {eff, sens }}^2}{16 r^2} . $

(3)

其中：φ为该点到针孔中心的连线与针孔轴线所呈夹角的角度，r为该点到针孔中心的连线在针孔轴线上投影的长度，D_{eff, sens}为探测效率等效的针孔直径。D_{eff, sens}表示如下^[15]:

$ D_{\text {eff, sens }}=\sqrt{D^2+\frac{2 D \tan \left(\frac{\alpha}{2}\right)}{\mu}+\frac{2}{\mu^2} \tan ^2\left(\frac{\alpha}{2}\right)} . $

(4)

对于本研究针对的多针孔SPECT系统，需要计算的探测效率与空间分辨率分别是FOV中心点的总探测效率S_a与FOV中心点的平均空间分辨率R_a，表示如下：

$ S_{\mathrm{a}}=\sum\limits_{i=1}^N S_i, $

(5)

$ R_{\mathrm{a}}=\frac{\sum\limits_{i=1}^N S_i R_i}{\sum\limits_{i=1}^N S_i} . $

(6)

其中：N表示针孔总数，S_i表示第i个针孔对FOV中心点的探测效率，R_i表示第i个针孔对FOV中心点的空间分辨率。

本研究中需要设计的参数为上文所述的8个参数，其中由于横截面FOV大小固定，因此针孔的横截面张角α可由准直环的半径唯一确定(见图 2a)；针孔P₁、P₂的位置由准直环半径R_col、针孔P₁在柱坐标系下的极角θ以及针孔P₁、P₂的Z方向坐标Z₁、Z₂确定，当针孔P₁、P₂的位置确定后，通过确定针孔P₁、P₂张角与Z轴的交线长度L₁、L₂(见图 2b)，即可确定轴向张角β₁、β₂；对于交线长度L₁、L₂，由于轴向FOV长度确定，因此确定其中一条交线长度，另一条交线长度也唯一确定。

可以看出，要确定需要设计的8个参数，实际上只需要确定R_col、d、θ、Z₁、L₂ 6个参数即可。对于每一个参数，选取适当的范围并以一定的步长进行遍历，用穷举法计算每种满足空间分辨率和探测效率约束条件的可能组合，每一种组合就表示一组参数设计方案。本研究中考虑到计算时间成本，依据设计经验选取各参数的遍历范围和遍历步长，并固定部分参数数值(本研究中将参数θ固定为78.7 °)。

对于空间分辨率与探测效率的约束条件，设置为：FOV中心点的总探测效率≥0.03%(根据系统设计要求)；FOV中心点的平均空间分辨率≤6.5 mm(根据设计经验设置)。图 3和4分别展示了某一次遍历过程中当其他参数固定时，空间分辨率与探测效率随针孔直径变化的关系曲线。

从图中可以看出在本次遍历过程中，针孔直径为2.7~3.2 mm均满足约束条件。

由于当投影交叠过大的时候，重建结果的伪影会比较严重，因此在以上2个约束条件下，还计算了投影交叠比例，并根据设计经验，设置约束条件为：投影交叠比例≤15%。

最终得到满足以上3个约束条件的若干组准直器参数设计方案，选出6组比较有代表性的设计方案进行性能评估。表 3列出了选出的6组设计方案，以及每组对应的8个设计参数的数值，表 4列出了每一组设计方案通过理论计算得到的空间分辨率、探测效率以及投影交叠比例的数值。这6组设计方案中包括了空间分辨率最优、探测效率最大、投影交叠比例最小的3组设计方案(分别对应组别1、2、3)，另外选取了两组折中考虑空间分辨率、探测效率及投影交叠比例的设计方案(分别对应组别4、5)，最后还选取了一组空间分辨率、探测效率及投影交叠比例都差于其中两组(组别2、5)的设计方案(组别6)作为对照组来探讨评估的可靠性。

3 性能评估方法

对于核医学成像系统来说，评价系统成像性能最重要的2个指标就是重建图像的空间分辨率和噪声水平。通过比较不同参数设计方案下重建图像的空间分辨率与噪声水平的关系，便能够比较参数设计方案的优劣。空间分辨率和噪声水平可以通过计算Fisher信息矩阵(Fisher information matrix)的方法来进行估计，表示如下^[16]：

$ \boldsymbol{F}=\boldsymbol{P}^{\mathrm{T}} \operatorname{diag}\left(\frac{1}{\overline{\boldsymbol{y}}}\right) \boldsymbol{P}. $

(7)

其中$\overline{\boldsymbol{y}}=\boldsymbol{P} x$表示投影数据的期望值，P表示系统传输矩阵，x为设置的phantom的像素值。

对于利用迭代重建算法进行图像重建，当使用的重建算法为期望最大化(expectation maximization, EM) 算法时，表示如下：

$ \hat{x}(y)=\arg \max\limits _{x \geqslant 0} L(y \mid x)-\frac{1}{2} \beta x^{\mathrm{T}} R x. $

(8)

其中：L(y|x)为对数似然函数，β是控制正则化强度的正则化参数，R是二次先验项。根据文[17-19]的研究，对于编号为j处的像素，其局部脉冲响应(local impulse response，LIR)与协方差(covariance) 的表达式分别为：

$ l^j(\hat{x}) \approx[F+\beta R]^{-1} F e_j, $

(9)

$ \operatorname{Cov}_j(\hat{x}) \approx[F+\beta R]^{-1} F[F+\beta R]^{-1} e_j. $

(10)

l^j与Cov_j的第j个元素分别表示像素j的局部脉冲响应的对比度恢复系数(contrast recovery coefficient，CRC)和方差(variance)^[20]，即：

$ \operatorname{crc}_j \approx e_j^{\mathrm{T}}[F+\beta R]^{-1} F e_j, $

(11)

$ \operatorname{var}_j \approx e_j^{\mathrm{T}}[F+\beta R]^{-1} F[F+\beta R]^{-1} e_j . $

(12)

前者可以看作是空间分辨率的度量^[21]，该值越大表明空间分辨率越好；后者反映了噪声水平，该值越大表明噪声水平越高。

本研究中进行性能评估时，针对上述6组不同的准直器参数设计方案，选取特定的phantom和像素单元，绘制这6组设计方案对应的CRC-variance关系曲线，比较在选取相同的CRC值时不同设计方案对应的variance的大小，即比较对于不同的设计方案其重建图像在达到相同的空间分辨率时噪声水平高低，即可评估不同参数设计方案的优劣。

4 性能评估结果

利用上文中的性能评估方法对选出的6组准直器参数设计方案进行评估。Phantom选取为经过FOV中心点的二维横截面上的二维均匀矩形模体，像素尺寸设置为2 mm×2 mm，像素矩阵大小为100×100，phantom中心为FOV中心。选取二次先验项R，使其满足如下条件：

$ U(x)=\frac{1}{2} x^{\mathrm{T}} R x. $

(13)

其中U(x)表示势能函数，反应相邻像素的像素值差异。U(x)表示如下：

$ U(x)=\sum\limits_{i, j \in N}\left(x_i-x_j\right)^2 . $

(14)

N表示相邻像素组成的集合。

选取phantom的FOV中心(像素1)、FOV边缘(像素2、3)以及位于中心与边缘正中间(像素4、5)的共5个像素作为评估像素, 5个像素在phantom中的位置如图 5所示。

分别针对选出的6组准直器参数设计方案，利用上文中的性能评估方法，选取不同的β值(β=[10^-10, 10^-9, 10^-8, 10^-7, 10^-6, 10^-5, 10^-4])，计算对应的对比度恢复系数与方差值，β的值越大，表示重建时给出的先验信息越多，重建图像越平滑，对比度恢复系数与方差值越小。分别绘制针对不同像素的不同准直器参数设计方案的CRC-variance关系曲线，结果如图 6所示。

从图 6可以看出：6组设计方案对应的CRC-variance关系曲线在像素1、2、3、4、5中呈现的相对位置排布非常相似。在相当大的范围内任意选取CRC值并固定时，第1组设计方案对应的variance值均最小，而第6组设计方案对应的variance值均最大，剩下4组设计方案对应的variance值由小到大依次为：方案5 < 方案4 < 方案2 < 方案3；同理，在相当大的范围内任意选取variance值并固定时，第1组设计方案对应的CRC值均最大，而第6组设计方案对应的CRC值均最小，剩下4组设计方案对应的CRC值由小到大依次为：方案3 < 方案2 < 方案4 < 方案5。

针对以上评估结果，有如下几点分析：

1) 5个像素对6组设计方案的评估结果相对一致，表明评估结果对FOV中不同像素具有普适性。

2) 第6组设计方案作为对照组，其空间分辨率和探测效率的理论计算结果都比第2、5组设计方案差，最终评估结果也表明第2、5组设计方案优于第6组。这说明了理论计算结果与性能评估结果具有一致性。

3) 根据评估结果，第1组设计方案的成像性能最优。

5 数值模拟成像实验

根据上述评估结果，分别对上述6组准直器参数设计方案，采用数值模拟的方式，通过对热圆柱模型的前投影模拟和重建，来比较不同设计方案的成像效果。热圆柱模型由6组直径分别为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5 mm的热圆柱组成，像素尺寸设置为1 mm×1 mm×1 mm，像素矩阵大小设置为200×200×10，热圆柱活度设置为2.0×10⁵ Bq。系统传输矩阵通过对系统的几何条件进行建模，利用解析计算法^[22-23]得到。模拟投影数据为添加Poisson噪声的热圆柱模型前投影数据，前投影数据的生成方式为准直器每旋转3°采集一次，总共采集20个角度的前投影数据。

利用MLEM算法进行图像重建。图 7给出了热圆柱模型以及分别对6组设计方案进行前投影模拟的重建结果，迭代次数均为100次。

从重建结果可以看出，第1组设计方案的重建结果空间分辨率最高，第6组的最差。

进一步利用热圆柱模型与6组设计方案的重建结果的具体像素值大小，分别对6组设计方案中的每一组，计算了重建结果中不同半径的热圆柱像素值相对于热圆柱模型中不同半径的热圆柱像素值的相对偏差，由于部分容积效应(partial volume effect, PVE)^[24]，像素的点扩展函数会对自身造成流出效应，从而使得重建结果的热圆柱像素值小于热圆柱模型的像素值，因此相对偏差的计算结果为负。相对偏差的绝对值越小表明重建结果与模型的接近程度越高，系统性能更好。选取的重建结果的迭代次数均为100次，结果如表 5所示。

计算结果显示：对于不同半径的热圆柱，相对偏差的绝对值最小的均为第1组，最大的均为第6组；对于不同半径的热圆柱，6组设计方案对应的相对偏差的绝对值大小排序大致为：方案1 < 方案5 < 方案4 < 方案2 < 方案3 < 方案6(除半径为3 mm热圆柱，方案4 < 方案5)。

以上热圆柱模型的重建结果，以及重建结果像素值与模型像素值的相对偏差计算结果表明：第1组设计方案的空间分辨率最优，第6组设计方案的空间分辨率最差，6组设计方案相对偏差计算的排序结果也与性能评估结果基本保持一致，进一步验证了评估结果的合理性。

6 结论

本研究选用了一种现有的大动物SPECT探测器架构，设计了多针孔准直器系统，通过理论计算FOV中心点的空间分辨率、探测效率以及投影交叠比例给出了多组准直器参数设计方案，并利用性能评估方法给出了其中最优化的参数设计方案，进一步通过热圆柱模型的数值模拟成像实验，验证了设计方案的成像效果。

理论计算与数值模拟成像实验结果表明：该设计方案能够覆盖所需的FOV范围，满足FOV中心点探测效率不低于0.03%，热圆柱成像空间分辨率不低于3.0 mm，从而达到了技术指标要求。在下一步的工作中将通过物理模型实验及大动物实验来验证该参数设计方案的成像效果。