2. 清华大学 神经调控技术国家工程研究中心，北京 100084
2. National Engineering Research Center for Neuromodulation Technology, Tsinghua University, Beijing 100084, China
国际标准化组织(international organization for standardization, ISO)对有源植入式医疗器械(active implantable medical devices, AIMD)给出的定义是：通过外科手术或内科方法，部分或整体地植入人体体内的；或通过医疗侵入手段进入自然腔口的，并且术后仍留在体内的有源医疗器械[1]。有源植入式医疗器械包括心脏起搏器、植入式神经刺激器、植入式输液泵、循环支持装置、用于治疗快速性心律失常的有源植入式医疗设备(如植入式除颤器)和人工耳蜗等。有源植入式医疗器械属于高风险三类医疗器械：植入人体，用于支持、维持生命，对人体具有潜在风险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械[2]。近年来随着各类有源植入式医疗器械的上市使用，其可靠性受到了越来越多的关注。
分析心脏起搏器、除颤器和神经刺激器等有源植入式医疗器械在美国食品药品监督管理局(U.S. food and drug administration, FDA)的召回和不良事件，本文发现有相当比例的召回和不良事件的原因是可靠性问题以及由可靠性引起的安全性问题所造成的患者处于危险状况。具体情况包括电容和存储器等电子元器件失效、电气连接断开、电气短路、密封部件泄漏、导线绝缘层破损和软件缺陷等[3-4]。例如，佳腾公司(Guidant Corporation)在2005年的几次一类召回事件涉及数万个仍在患者体内使用的心脏起搏器和除颤器[5]。2012年圣犹达公司(St. Jude Medical)的脊髓刺激器因充电发热问题被FDA召回7万多台，并且有几十例病人由于热伤害不得不手术移除该器械[6-8]。2010年1月至8月，国家药品不良反应监测中心共收到涉及植入式心脏起搏器可疑不良事件报告300多份，其中严重伤害不良事件报告283份，可疑死亡不良事件报告25份，主要表现为：囊袋感染、电池提前耗竭、电极脱位、电极断裂、电极穿孔和电极阈值升高等[9]。2021年FDA将波士顿科学公司(Boston Scientific Corporation)因遥测短时高功耗而进入安全模式，需要更换电池而召回的起搏器和心脏再同步治疗起搏器定为一类召回，共涉及48 000台，该问题严重的可能导致死亡[3]。
可靠性研究是有源植入式医疗器械应用和发展的重要基础。越来越多的企业、学校和科研机构对有源植入式医疗器械的可靠性开展研究[10-12]。国际电子生产商联盟(international electronics manufacturing initiative, iNEMI)也曾发起“植入医疗仪器可靠性需求”的主题调查，以及“植入医疗仪器可靠性标准和测试方法评估”的项目[13]，参加者包括有源植入式医疗器械厂商，还有美国国家标准与技术研究院(national institute of standards and technology, NIST)等。
然而目前有源植入式医疗器械可靠性在国际上尚未形成统一的评价体系或标准。当前用于有源植入式医疗器械的可靠性方法，大多是参考工作环境较恶劣的军工、航空等领域的标准制定，对植入环境的实际应用需求考虑不多。适用恶劣环境的标准不能覆盖有源植入式医疗器械长期应用所面临的一些具体问题。依据这些标准开展的可靠性设计和试验，一方面可能会对植入产品造成过应力测试，另一方面无法反映植入产品的具体要求(如长寿命等)，从而无法准确评估具体失效的可能性。例如，航空或军用标准中施加的严酷环境应力在人体环境中并不存在。依据航空或军用标准进行的可靠性设计或试验不仅不能全面反映有源植入式医疗器械的可靠性，甚至会引入额外风险。建立适用于有源植入式医疗器械的可靠性测试方法和评价体系，需要对器械的材料、结构、组件、整机、功能、特点以及应用环境等因素进行深入分析，基于对功能和应用的了解展开研究。
1 有源植入式医疗器械可靠性研究现状有源植入式医疗器械系统复杂度高，一般由外壳、印刷电路板组件(printed circuit board assembly, PCBA)、顶盖、馈通、接头、导线和植入电池等部件组成，如图 1所示。因为追求长寿命，小体积和新功能，有源植入式医疗器械的可靠性影响因素相对复杂。此外，与航空或军用等传统高可靠领域不同，有源植入式医疗器械需要将先进性和成本与可靠性放到同等重要的位置考虑。
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| 图 1 有源植入式医疗器械组成示意图 |
1.1 整机系统可靠性
最常见医疗产品可靠性要求是整机在95%置信度情况下，可靠度不低于0.95[16]。而有源植入式医疗器械的整机可靠性指标尚处于探索阶段[17]。
对有源植入式医疗器械的可靠性研究需要考虑如下几个方面：
确定有源植入式医疗器械整机系统及关键部件可能潜在的主要故障机理及其敏感载荷类型，需要通过对有源植入式医疗器械的结构、材料、各种应力环境剖面、使用工况、失效模式、失效机理及原因等与使用寿命相关的影响因素进行分析。
对有源植入式医疗器械的加速实验载荷谱的探索，需要根据具体产品设计和应用情况来特别考虑温度、湿度、机械应力或电应力等的应力水平及其组合情况。
对有源植入式医疗器械试验样本量很难采用具有统计意义的给定可靠度和置信度的经典计算公式，需要科学选取每个应力水平下的样品数。
此外，对有源植入式医疗器械整机系统各关键部件之间连接的研究是非常重要的部分。例如对于神经刺激器和心脏起搏器，电池和PCBA之间断开的召回事件要比电池本身的召回事件还多[3]。
手术过程中医生对整机系统的植入操作也需要纳入考虑。例如心脏起搏器和神经刺激器的导线和连接头连接，在手术植入过程如果因各种问题出现再操作，其复杂程度高于第1次医生操作，会影响可靠性。相关内容在FDA上市前审批申请(premarket approval application, PMA)报告中有所体现[18]。目前国际标准[1]里也提到了这一点，但还不完善，尚待研究。
1.2 部件级可靠性有源植入式医疗器械系统复杂度高，手术更换难度大，因此关键零部件可靠性对整机可靠性的影响大，甚至可能直接决定整机可靠性指标，此类关键器件主要为馈通、电池、导线、电极和PCBA等。
1.2.1 馈通、电池和导线文[11]研究了有源植入式医疗器械用馈通的测试和寿命预计，显示在预期20 a寿命、95%置信度情况下，可靠度大于0.999 4。同时基于零失效方法，确定了加速模型和加速因子，对馈通在长期植入应用场景下的可靠性进行了初步研究。国内也有关于玻璃封装馈通的相关研究[19]。
有源植入式医疗器械用电池的可靠性研究目前还处于积累阶段，当前的测试方案主要由有源植入式医疗器械厂商自定。中国目前已经开始着手该类电池国产化工作，急需研究保证可靠性应遵循的关键技术指标。
导线的可靠性因素包括导线本身性能、与连接头连接部分以及植入过程受医生操作的作用等。对于FDA召回事件的分析发现，导线的疲劳断裂是比较常见的召回原因。以迷走神经刺激器为例，电极(见图 2)是系统中最易损坏的部件。1996—2014年，FDA共报道了2 297例由于电极故障引起的不良事件，包括电极的断裂、移位以及短路等[20]。针对导线的可靠性研究需要开展的试验工作包括渗漏，绝缘耐压，导线本体和导线与连接头连接处的拉力、扭拉、疲劳寿命等。其中，导线本体片段疲劳等部分已经写入国际标准[1]，但是由于各类有源植入式医疗器械导线适应人体设计的特殊性和植入过程医生再操作等部分内容的机制机理研究的缺乏，目前还无法支撑建立相应的实验方法和合格判据。
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| 图 2 迷走神经刺激器螺旋电极 |
1.2.2 电极与组织之间相互作用的系统表征
植入环境下电极与人体组织的界面复杂，电极与组织之间相互作用的系统表征是有源植入式医疗器械可靠性研究的重要内容。最早电极界面被研究的有源植入式医疗器械是心脏起搏器。文[23]报道，从可靠性物理角度来看，电极和距离其最近的可激活的组织成分之间的低频下并联阻抗的相对大小的瞬态改变，是一种可以引起植入心脏起搏器的患者死亡的器械故障。对于寿命20 a的心脏起搏器，并联阻抗变化20 s，就可能导致患者死亡。文[23]首次采用电化学交流阻抗谱分析，研究了活体大鼠心脏中电极-组织界面的等效电路，如图 3所示。心脏起搏器的电极组织接口电路已写入国际标准ISO 14117并沿用至今[24]。
对神经刺激器，国际标准ISO14708-3:2017版本首次引入了电极-组织界面概念，但仅给出脊髓刺激器示例[25]。文[26]研究表明，按照该标准中的电路和采用纯电阻负载进行对比的实验结果无明显差异。此版标准可能更多是引入神经刺激器的电极-组织接口概念，而对神经刺激器的电极界面尚需深入研究。目前脑深部刺激器(deep brain stimulator，DBS)等电极组织模型没能写入标准，主要原因在于当前研究的模型精度不够，存在明显的局限性。文[27]是有关活体电极-组织界面模型相关研究比较典型的文献，将DBS植入到恒河猴的脑中进行研究，如图 4所示。
电极与组织之间相互作用的稳定性和长期可靠性是有源植入式医疗器械可靠性领域研究的重要内容。考虑电极界面对植入电极进行的寿命预计和可靠性评估尚无报道。研究精确的电极组织模型作为负载，进而探索电极的长期可靠性实验方法，是未来的研究热点。这项研究的复杂性在于，电极组织模型在传统研究的基础上不仅要考虑长期植入后组织接口随时间的稳态变化，还要考虑电磁干扰等动态干扰下的参数极限，以及设备对人体进行电刺激等情况下模型的非线性等因素。
近年来，随着脑研究和脑机接口研究进展，对电极组织模型的精确性也提出了更高的要求。一是作用于目标部位的准确信号特征如各类植入电极输出的信号经电极界面传播到作用靶点时信号的准确特征；二是生物电信号的采集。例如用于疾病治疗的DBS电极还同时具备生物电信号采集功能，电极上的信号经电极界面传递出来成为研究大脑的工具。在设计植入脑机接口装置时也需要考虑这两点，在脑与外部设备之间建立通讯和控制通道，用脑的生物电信号操控外部设备，并反馈调控脑的活动，实现精确的“脑控”和“控脑”。脑研究和脑机接口是电极与组织之间相互作用的稳定性和长期可靠性研究的一个典型的应用场景。
另外，对于用作脑研究的经过表面形貌处理的微小型电极和采用碳纳米等新材料的微小型电极的性能测试，除了采用体外或活体大量电流脉冲刺激和重复循环伏安扫描测试方法之外，还要进行本文提出的长期可靠性研究。
1.2.3 PCBA商用器件用于高可靠性领域的可靠性保障传统方法是基于元器件级的质量保证，技术流程复杂，试验周期长，成本高，实施技术难度大，在没有生产厂商参与的情况下用户难以完成，影响了商用器件在高可靠性领域中应用的及时性。当前，基于用户系统的PCBA板级可靠性试验逐渐成为商用器件用于高可靠性领域的可靠性保障主要方法。
PCBA板级可靠性保障方法与高可靠性保障传统方法相比有显著变化。这主要是由商用器件大量用于高可靠性领域的实际需求带来的。在国际商业航天项目方面，SpaceX公司希望在提高产品可靠性的同时，将价格下降一个数量级。把成本和先进性摆在了与可靠性同等重要的地位，以改变航天产业的发展现状[28]。类似的，有源植入式医疗器械不可避免地要大量使用商用器件(包括塑料封装的微电子产品)来实现特有功能、小体积、小质量和长寿命等目标。欧美国家长期研究性能先进的商用塑封器件在航天领域高可靠应用方法，形成了质量保证指南和标准规范，如美国航空航天局(national aeronautics and space administration，NASA)戈达德空间飞行中心(Goddard space flight center，GSFC)发布的元器件技术指南[29]。在器件级只进行单批次100%筛选试验，单板电装后进行PCBA板级试验，包括筛选试验、接收试验和考核试验。该方法从用户系统角度实施元器件保证，简化器件级试验项目，增加板级试验内容；采用了器件级和板级试验相结合的用户级“元器件批接收筛选试验+单板考核试验”的质量保证模式[24]。该方法通过设计用户板级试验替代传统的生产厂商器件级试验项目，在降低试验周期和成本的同时确保应用的可靠性。这样就可以按常规商业模式进行全球采购，不必局限在宇航和军用认证的元器件范围内选型。另外，从试验项目的设计来看，板级电性能测试、加电温度循环、连续监测的板级稳态老炼等试验项目是与传统宇航级器件筛选要求完全不同的试验；考核试验中设计的板级接收和板级考核试验项目也是结合实际工况制定的板级热、力、电应力试验，不需再进行器件级考核试验[28, 30]。中国有源植入式神经刺激器采用的方法与SpaceX商用航天器的类似，已经在十余年的有源植入式医疗器械产业应用中得以验证[31-38]。图 5为中国自主研发并投入批量生产应用的植入式神经刺激器板级可靠性实验生产线[33]。中国有源植入式医疗器械领域的这一可靠性实践可为中国航天等高可靠领域提供参考。
文[30]对多家空间系统制造商如SpaceX、可植入医疗电子设备制造商如美敦力公司、电子芯片厂商如德州仪器(Texas Instruments, TI)和汽车工程委员会(automotive engineering council, AEC)采用的可靠性方法进行了比较，主要包括以下几个方面：客户风险容忍度、系统使用情况、失效机理和风险降低有效性。这些公司和组织使用不同的方法来确保其商用产品满足高可靠应用。但是结合实际应用情况，设计相关可靠性试验，是当前可靠性研究的突出的共同特点。
1.3 元器件级可靠性对有源植入式医疗器械元器件的可靠性研究一直备受关注。中国在神经调控产业的相关实践也是对有源植入式医疗器械用元器件可靠性研究和实践相结合的闭环过程[31-32, 39]，如图 6所示。
本文以电容为例展现有源植入式医疗器械元器件可靠性研究的特点和总体进展。文[40]指出电容故障是心脏起搏器和除颤器功能丧失的主要原因。2019年FDA获悉美敦力(Medtronic)公司的植入式仪器电池电量由于电容器破裂而完全耗尽，截至当年4月，美国已售出131 889台[41]。电池电量耗尽，设备将不再提供起搏治疗。2021年FDA公布波士顿科学公司心脏起搏器二级召回，根本原因是电容问题导致电池损耗加速[3]。对FDA官网上美敦力公司元器件问题导致的召回进行统计[3]，结果如图 7所示。分立器件中由于电容问题而被召回的事件最多。召回原因描述包括电容失效、漏电流增加、电容有缺陷、电容性能降低等。FDA召回中描述了由上述原因导致的系统工作不稳定、性能不可靠、功能丧失、电池寿命降低而提前耗尽电量或者过热损害病人身体的情况。
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| 图 7 FDA官网上美敦力医疗器械因元器件问题召回统计(2004—2013年) |
大多数钽电容失效为短路，即失效归因于漏电流增加。失效可能源自额定电压超范围，被施加反向直流电压、浪涌电压、浪涌电流，功耗或温度等超范围。大多数情况下电容厂商一直在生产中使用的常规的电容可靠性试验方法可以减少失效。然而常规电容可靠性保障方法不能完全支撑有源植入式医疗器械的应用需求。
2009年国际电子生产商联盟发起对用于有源植入式医疗器械的电子元器件的失效机理、接受标准和加速测试过程的研究项目[13]。项目参加者包括元器件商、医疗器械厂商、NIST、FDA和NASA人员。项目内容为对特定的电子元件开展失效分析和随后的加速失效测试。其中电容被确定为最关键的无源类元器件，该项目旨在制定元器件级的可靠性保证方法，以用于有源植入式医疗器械。但截至目前尚未形成统一的规范或者方法。尽管AVX和KEMET等电容厂商已推出了植入电容系列，但均采用自定标准。
钽电容在有源植入式医疗器械应用场合存在特殊性，比如需要承受反向电压。应用于神经电刺激时，某些厂家用来实现电荷平衡的电容就存在该种工作情况[42]。植入式人工耳蜗电极前端用来实现电荷平衡的电容的情况也类似。
固体钽电容被施加反向电压的结果是电介质性能变差，可靠性下降。由钽电容制造工艺可知，为了实现小体积和大容量，电介质的厚度会很薄，当前工艺又难以保障厚度均匀，因此电介质中总是存在薄弱点。当固体钽电解电容在被施加反向电压的情况下，有氧损耗或氢注入很有可能使电介质中的薄弱点进一步恶化，从而出现漏电流增大的现象，甚至会出现钽电容短路失效的情况。从而导致可靠性下降。随着有源植入式医疗器械的小型化发展，这个问题将会变得更加突出。
从有源植入式医疗器械可靠性应用的角度出发，厂商需要筛选出漏电流更小的钽电容。因为在同样的外部条件下，漏电流较小的钽电容，具有表征电容电介质瑕疵少、厚度相对均匀、钽粉纯度高等较好的内在特性，从而对于同样的外部应力具有更强的承受力，发生失效的几率大大下降，有利于产品的长期可靠性。在国产神经刺激器产品研发和产业化过程中，国产的钽电容经过神经调控国家工程研究中心自行制定的可靠性筛选鉴定方法筛选后，也曾应用于国产神经刺激器产品中，到目前为止已有产品植入10 a以上，无一例电容引发的故障[17]。文[17]对国产电容和国外电容进行过对比研究，为关键元器件国产化提供了基于产业应用实践的方法和经验。
2 微小型化有源植入式医疗器械的可靠性有源植入式医疗器械可靠性研究的进程在一定程度上也与新技术新工艺的发展应用相关，如微小型化相关技术在有源植入医疗领域的应用。
2017年改版的ISO14708-3引言首次提到“新型神经刺激器可能不用电极或延伸导线”[25, 43]。可植入器械的体积缩小一直是采用新技术的主要驱动因素。微小型化因使器械的植入简单，降低了与导线密切相关的电磁兼容、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)风险等，避免了导线变形、断裂等可靠性问题，成为有源植入式医疗器械的发展方向。
2016年FDA批准了目前世界上最小的心脏起搏器——Micra起搏器(见图 8)，大小仅是传统产品的十分之一[44]。与心脏起搏器类似，神经刺激器产品近年来也朝着微小型化、短导线甚至无导线的方向发展。无线供电技术的采用使得刺激器内部不需要电池，从而有效减小刺激器体积。刺激器内部电池的消失同样避免了因电池故障或寿命终结时不得不进行的更换手术，可能会有助于增加刺激器的使用寿命。文[45]介绍了用于治疗癫痫的微型无导线闭环迷走神经刺激器，植于迷走神经附近，采用体外无线供电方式。2014年FDA批准了Stimwave公司的无线脊髓刺激系统(见图 9)用于治疗疼痛[46]。该系统植于皮肤下，采用体外无线供电，柔性电路板方案，无导线设计，大大减小了刺激器体积，简化了手术植入。NeuSpera Medical公司的中磁场(mid-field)供电技术的无线供电深度可达10 cm，且该公司研发的超小型植入设备具有模块化结构和一系列可编程的刺激参数，在处理常见的神经刺激应用时具有很大的灵活性，如图 10所示[47]。
此外，国际电子生产商联盟近年进行的唯一医疗电子项目也是针对有源植入式医疗器械的“医疗应用中的半导体封装小型化项目” [48]。
有源植入式医疗器械微小型化可能避免了与电极、延长线和连接头相关的可靠性问题，但也带来了新的更具挑战性的可靠性问题。
实现有源植入式医疗仪器微小型化的主要技术包括：集成电路(integrated circuit，IC)技术、半导体芯片封装技术、柔性电路板技术、体外无线供电技术等。从新技术自身特点和预期使用情况方面考虑，系统构成、功能特点和应用环境发生改变而引入的新的敏感应力和失效模式，以及相关的系统的可靠性研究方法和试验设计方案都需要探索。对于采用IC技术、半导体芯片封装技术的新型有源植入式医疗器械，IC的材料、工艺、引线连接等方面的失效模式和分布对系统的可靠性会造成的影响等问题需要深入探讨。
实现有源植入式医疗器械微小型化的技术促进了有源植入式医疗器械可靠性研究的发展，可靠性研究又为有源植入式医疗器械微小型化提供了重要保障。“新技术应用，可靠性先行”将会成为有源植入式医疗器械创新发展的特点。
3 结论对有源植入式医疗器械，整机系统级、部件级和元器件级可靠性研究总体还处于探索阶段。
植入后电极与组织之间相互作用的系统表征是有源植入式医疗器械系统可靠性研究的重要内容。
与NASA对商用器件用于高可靠性应用场合的可靠性保障方法不同，SpaceX和有源植入式医疗器械等高可靠性应用领域基本采用器件级和板级试验相结合的质量保证模式，结合实际应用情况，设计相关可靠性试验。可靠性保障主体从元器件生产商，转变为应用商即系统设计集成商。
尽管使用方法不同，但结合实际应用情况，设计相关可靠性试验，是可靠性研究中比较突出的共同特点。这种多领域、全方位相似理念下的探索尝试，在经历一定阶段实际应用的闭环验证后，会逐步形成系列规范或统一标准。
微小型化是有源植入式医疗器械的发展方向，可靠性研究先行的特点明显。
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